在李显登基后,起初是功劳甚大的五王掌握着大权。崔湜本来是桓彦范派到武三思那边做卧底的人,这小子很精明,他一看,五王不行了。于是便投靠了武三思,并把自己被安排卧底的事情和盘托出。而他也获得了武三思的重用,当然他也借此拉近了与更高一层的距离。由于他有些文采,长得也挺帅的,所以很快便俘获了当时同样权倾朝野的上官婉儿的心,还与李显的女儿安乐公主打得火热。崔湜也在上官婉儿等人的帮助下成功坐上了宰相之位。
然而,韦后一党被诛杀后,李旦做了皇帝,他被贬到了外地。但是,这并没有难倒他,因为他又盯上了太平公主。当时太平公主深受李旦的宠爱,甚至可以和李隆基对抗。
成为太平公主的男宠后,他再次顺顺利利的成为了宰相,而这已经是他第三次担任宰相了。本来,李隆基也要想拉拢他,在还是太子的时候,多次到崔湜家中做客,将他视为心腹,但是崔湜却依附于太平公主。
等到李隆基和太平公主闹得激化,闹得不可开交的时候,太平公主与崔湜等人密谋欲废除唐玄宗,另立皇帝。崔湜还与宫人元氏密谋,要在玄宗使用的赤箭粉中下毒。
结果李隆基先下手为强,诛杀了太平公主一党。崔湜也被流放岭南。然而,没有多久,他阴谋毒杀李隆基的事情败露了,于是李隆基便赐死了他。
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